Наименование: Агенераза

Наименование (лат.): Agenerase®

Действующее вещество: Ампренавир* (Amprenavir*)

Группа: Лекарственные средства.

Форма выпуска: р-р для приема внутрь 15 мг/мл, фл. пластик. 240 мл /с мерн. стак./, кор. 1

ГР: 012851/02 от 23/09/2005, GlaxoSmithKline Inc. (Канада)

Срок хранения: 2 года

Условия хранения: При температуре не выше 25 °C

НД: 42-13298-04

EAN: 4607008130720

Классификация по МКБ-10:
[B20-B24] БОЛЕЗНЬ, ВЫЗВАННАЯ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА [ВИЧ]

Фармакологические группы:
Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Классификация АТХ:
[J05AE] Ингибиторы ВИЧ-протеазы

Состав и форма выпуска:Капсулы — 1 капс.
ампренавир — 50 мг
— 150 мг
вспомогательные вещества: d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат; макрогол 400; пропиленгликоль; желатин; глицерин; D-сорбит; раствор производных сорбита; титана диоксид; красные чернила (для маркировки капсул)
в пластиковых флаконах 240 или 480 шт.
Раствор для приема внутрь — 1 мл
ампренавир — 15 мг
вспомогательные вещества: пропиленгликоль; макрогол 400; d-альфа токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат; ацесульфам калия; натрия сахарин; натрия хлорид; искусственный виноградный ароматизатор; натуральный мятный ароматизатор; ментол; безводная лимонная кислота; натрия цитрата дигидрат; очищенная вода
в пластиковом флаконе 240 мл, в комплекте с мерным стаканчиком; в коробке 1 комплект.

Описание лекарственной формы:Капсулы. Продолговатые непрозрачные от почти белого до кремового цвета мягкие желатиновые капсулы. На капсулах имеется надпись «GX CC1» (капсулы по 50 мг) и «GX CC2» (капсулы по 150 мг).
Раствор для приема внутрь. Прозрачный раствор от бледно-желтого до желтого цвета со вкусом винограда.

Характеристика:Непептидный конкурентный ингибитор протеазы ВИЧ.

Фармакологическое действие:Противовирусное. Конкурентно ингибирует протеазу ВИЧ, нарушает расщепление полипротеинов и репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Фармакокинетика:Быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max — 1-2 ч (капсулы) и около 0,75 ч (раствор). Второй пик концентрации наблюдается через 10-12 ч (обусловлен поздним всасыванием или кишечно-печеночной рециркуляцией). При приеме внутрь капсул в дозе 1200 мг 2 раза в сутки средняя стационарная C_max составляет 5,36 (0,92-9,81) мкг/мл, а минимальная концентрация — 0,28 (0,12-0,51) мкг/мл. При приеме с интервалом 12 ч AUC составляет в среднем 18,46 (3,02-32,95) мкг/ч/мл. Раствор для приема внутрь имеет меньшую биодоступность по сравнению с капсулами, для раствора AUC и C_max ниже приблизительно на 14 и 19% соответственно. Прием пищи снижает AUC на 14-25%, а C_max — приблизительно на 33% (клинически значимыми эти изменения не являются). Кажущийся объем распределения — 430 л. Содержание в спинномозговой жидкости составляет менее 1% уровня в плазме. Связывание с белками крови (преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином, в меньшей степени — с альбумином) — 90%. Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Т₁/2 — 7,1-10,6 ч. Выводится с мочой (около 14% дозы, в т.ч. 3% в неизмененном виде) и с фекалиями (около 75%). При длительном приеме внутрь в терапевтических дозах существенной кумуляции не наблюдается. У детей 4 лет и старше фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. Отмечены значительные изменения фармакокинетики: AUC увеличивается приблизительно в 3 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и в 4 раза — у пациентов с тяжелыми нарушениями. Клиренс снижается соответственно увеличению AUC.

Фармакодинамика:Блокирует способность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса.

Клиническая фармакология:In vitro были выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру. В данных случаях необходимы по крайней мере 3 мутации в 46, 47, 50 положениях аминокислот протеазы ВИЧ для появления штамма с более чем 10-кратным увеличением IC₅₀. В естественных условиях и в штаммах, выделенных у пациентов, получавших ингибитор протеазы, основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдалась. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V, 184V), редко отмечались при лечении им.
В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой чувствительностью к индинавиру,саквинавиру, нельфинавиру и низкой чувствительностью к ритонавиру. Из 55 клинических штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% были чувствительны к ампренавиру.
Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно, т.к. эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ.
В клинических исследованиях продемонстрировано, что ампренавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая аналоги нуклеозидов, ненуклеозидные аналоги и ингибиторы протеазы, является эффективным средством для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых. В клинических исследованиях у пациентов, не получавших ранее антиретровирусрую терапию, эффективность ампренавира в сочетании с зидовудином и ламивудином была выше, чем эффективность комбинации зидовудина и ламивудина.
Противовирусный эффект ампренавира сходен у взрослых и детей. Эффективность ампренавира была подтверждена как у пациентов, принимавших противовирусную терапию, так и у ранее не лечившихся антиретровирусными препаратами больных.
Не обладает мутагенной и генотоксической активностью в тестах in vitro и in vivo.

Показания:ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Противопоказания:Гиперчувствительность, одновременный прием с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином, детский возраст (до 4 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью:Возможно (предпочтительно капсулы), если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия:Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм.
Прочие: парестезия, утомляемость, головная боль, сыпь, повышение уровня трансаминаз и триглицеридов, редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Взаимодействие:Изменяет (взаимно) фармакокинетику препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (сочетать с осторожностью). Угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола (возможно развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма). Рифампицин уменьшает концентрацию в плазме на 80%. Увеличивает AUC (на 200%) и усиливает побочные эффекты рифабутина (при необходимости совместного применения дозу рифабутина следует уменьшить в 2 раза). Ослабляет эффективность гормональных контрацептивов. Несовместим с триазоламом, мидазоламом (риск пролонгирования седативного эффекта), алкалоидами спорыньи.
Ампренавир может вызвать повышение плазменных концентраций дапсона и эритромицина, итраконазола, алпразолама, клоразепама, диазепама, флуразепама, дилтиазема, никардипина, нифедипина, нимодипина, аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина, симвастатина, клозапина, карбамазепина, циметадина, лоратадина, пимозида, варфарина.
Эритромицин, итраконазол, делавирдин, циметидин и ритонавир могут увеличивать сывороточные концентрации ампренавира; ифавиренц, невирапин, препараты, содержащие Hypericum perforatum, — снижать его концентрацию в плазме.
Отмечен синергизм действия в сочетании с аналогами нуклеозидов (в т.ч. диданозин, зидовудин, абакавир) и с ингибитором протеазы саквинавиром. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нельфинавиром оказывает аддитивный эффект.
Результаты изучения взаимодействия Агенеразы с некоторыми препаратами представлены в таблице.
Таблица
Взаимодействие Агенеразы с некоторыми препаратами

Фармакокинетика ампренавира			Одновременно применяемые препараты	Фармакокинетика одновременно применяемых препаратов
Cmax	AUC	Cmin		Cmax	AUC	Cmin
БИ	БИ	ДН	Зидовудин	УВ 40%	УВ 31%	ДН
БИ	БИ	ДН	Ламивудин	УМ 16%	УМ 9%	ДН
БИ	БИ	БИ	Абакавир	БИ	БИ	БИ
УВ 18%	УВ 33%	УВ 25%	Индинавир	УМ 22%	УМ 38%	УМ 27%
УМ 37%	УМ 32%	УМ 14%	Саквинавир	УВ 21%	УМ 19%	УМ 48%
УМ 14%	УВ 9%	УВ 189%	Нельфинавир	УВ 12%	УВ15%	УВ 14%
УМ 16%	УВ 32%	ДН	Кетоконазол	УВ 19%	УВ 44%	ДН
УМ 70%	УМ 82%	УМ 92 %	Рифампицин	ДН	ДН	ДН
УМ 7%	УМ 15%	УМ 15%	Рифабутин	УВ 127%	УВ 204%	УВ 349%
УВ 15%	УВ 18%	УВ 39%	Кларитромицин	УМ 10%	БИ	БИ

УВ - увеличение; УМ - уменьшение; БИ - без изменений; ДН - данных нет; AUC - площадь под кривой «концентрация в плазме крови - время»

Передозировка:Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии. Гемодиализ неэффективен.

Способ применения и дозы:Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые и подростки старше 13 лет (масса тела более 50 кг): по 1200 мг (капсулы) или 1400 мг (раствор) 2 раза в сутки.
Дети 4-12 лет и пациенты массой тела менее 50 кг: капсулы — в дозе 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки; раствор — из расчета 22,5 мг/кг 2 раза в сутки или 17 мг/кг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — не более 2400 мг (капсулы), 2800 мг (раствор).
На фоне дисфункции печени доза уменьшается в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной — 450 мг (капсулы) или 513 мг (раствор) 2 раза в сутки; при выраженной — 300 мг (капсулы) или 342 мг (раствор) 2 раза в сутки. Детям с нарушением функции печени раствор не рекомендуется.
Раствор следует назначать лицам, не способным проглотить капсулу.

Меры предосторожности:Следует иметь в виду возможность усиления кровоточивости у пациентов с гемофилией типа А и В (иногда требуется дополнительное введение фактора VIII). Не рекомендуется одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом, препаратами, содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль.
Интервал между приемом антацидов и ампренавира должен составлять не менее 1 ч.
Рекомендуется контролировать состояние детей (с 4 лет) и взрослых, имеющих нарушение функции печени или почек, и при генетически обусловленном низком уровне фермента алкогольдегидрогеназы (например, у коренного населения Японии и Китая) с целью выявления побочных эффектов пропиленгликоля (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз).
Следует иметь в виду, что лечение ампренавиром не предотвращает риск передачи ВИЧ, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности при переливании крови и половых контактах.

Особые указания:Рекомендуется переход на прием капсул, как только пациент сможет их проглатывать.
Необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.

Дата согласования описания:30.07.2004